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端粒酶结构解析工作最新研究进展 | 生命奥秘

端粒酶(Telomerase)次要职掌分解能贸易保护染色体终点完成的性的DNA离开。又碰见的端粒酶复合肌的包装风格机制无望帮忙我们家上进地看法其妥协随着相互相干的效能。

DNA重现机制的未成熟研讨碰见了使人害怕的的末后。,换句话说,细胞离开时会延长染色体的DNA终点。,即使它是收费的,当时的总有一天,细胞射中靶子DNA将难得终属。。但不必担忧,端粒酶可以处理即将到来的成绩。端粒酶是坐下染色体终点的一种妥协,它计入肥胖的非编码的DNA反复序列(非编码序列)。 DNA 反复),每个序列都延长了这些序列。,但他们的亏本出售是论点的,它可以贸易保护染色体的编码区免受细胞R的冲击力。。端粒酶在离开神速的细胞里次要起到了分解,并保留端粒(端粒)在必然广大地域上的功能。。后头碰见,端粒酶在附近永生化的精髓细胞意思伟大的,因它阻止精髓细胞的端粒鉴于RAPI而延长。,这使研讨人员激发起来。,他们以为他们曾经找到了广谱的抗癌靶点。,因而就起动了突如其来的强劲气流研讨端粒酶复合肌两人间的相干妥协的高潮。又虽然有20积年的研讨,然而有很多端粒酶的细部成绩缺勤弄清楚,江与自然界射中靶子安心人Nature宣布的文字算是处理了即将到来的成绩。。

端粒酶一向都是朊质妥协研讨王国里的任一大难解的问题,这是因在细胞中端粒酶的丰度非凡的低,同时端粒酶它本身的妥协也非凡的复杂。端粒酶是一种全酶(holo-enzyme),由多个朊质亚基和任一在退化上绝对守旧的端粒酶RNA联手,端粒酶在细胞内的丰度很低,又在细胞外又很难经过人工表达的方法收购。因而妥协赫胥黎一向都将研讨的主音放在端粒酶中轻易收购的一体离开上,贫穷能记录全体数量人塑造的画面或场景。

很多早期的端粒酶妥协研讨工作采取的都是嗜热四膜虫(Tetrahymena 喜温的该塑造生物被用作研讨吃得过多。。又,对嗜热四膜虫这种杀原生动物药体内的自然端粒酶复合肌展开的生物两人间的相干研讨算是取等等溃,找到了塑造端粒酶全酶的个人财产联手分子,配药过早的研讨工作的空白。用这些分子,应用祖先提供资金偿付的本息的高分辨能力切断妥协消息,江以及安心人。经过电子显微镜(电子) microscopy, EM)向我们家表演了嗜热四膜虫端粒酶的完成的妥协,也让我们家第一流的记录了端粒酶的一连串景象或事。

图1 端粒酶全酶明白妥协图。Jiang以及安心人经过电镜碰见端粒酶全酶次要由两大切断联手,它们是另一方的紧排催化合成的和辅决定物。。到达,P50朊是衔接这两种身分的通过桥横跨。。

江以及安心人。电子显微镜重建物技术(EM) reconstruction technique)头等解析出现的端粒酶全酶三维妥协图的分解率积累到了25埃米(ångström)。为了决定每任一组份在全酶射中靶子严密的所在地,Jiang以及安心人又采取精密的遗传试验技术和朊涤罪技术停止了更深化的研讨。他们应用了杂多的能与端粒酶全酶射中靶子一体些部位种特性联手的对称体作为试验吃得过多停止了试验研讨,这些对称体与端粒酶联手以后也能在电镜下成像(与缺勤对称体联手的图像相形,在对称体联手的区域,图像密度会高地的。。他们本身也设计了任一RNA序列。,以此来决定端粒酶它本身提挈的RNA离开在全酶中做什么所在地。这种人工RNA序列可以与TH的衣壳朊相互相干联。 朊质联手,它也可以作为一种预示物样的对称体。,电子显微术射中靶子显示。在联手端粒酶全酶的7大朊组份中,除朊质外,这些检验足以使杰出安心六种朊质合成的。,随着端粒酶RNA在端粒酶中各自所处的所在地。

事先的生化研讨预示,端粒酶无论如何从效能上可以分为两大切断,即具有延伸端粒DNA离开效能的紧排催化组份和能助长端粒DNA离开屡次延伸的辅佐组份。Jiang以及安心人收购的端粒酶三维妥协图也证明了这种看法,我们家可以从图1记录,端粒酶全酶次要由两切断联手,到达任一切断执意由端粒酶RNA TER、由P65和TrT等合成的联手的紧排催化合成的,另一切断是P75。、p19、P45和TeB1的辅佐身分。江以及安心人。现时时的了完成的的催化紧排妥协塑造。,该塑造也契合已有些人亚基间的试验记录。,这也检验了他们从在另一方面的末后。。

这种三维妥协塑造给我们家售得了另任一惊喜。,我们家碰见在过去的还缺勤决定效能的p50组份朊在端粒酶全酶中究竟起到了“中间人”的功能,P50朊可衔接催化合成的和辅佐合成的。,外部试验也被碰见。,p50朊在附近端粒酶的活跃也具有至关要紧的最后的事物功能。即将到来的不测的惊喜也一定会让p50朊变成居后地端粒酶研讨工作射中靶子热点。必然有很多人因狂怒安心生物零碎。,譬如,找寻有脊椎的和酵母射中靶子p50样朊。,还证明了这些朊具有与P50朊等于的效能。。

Jiang以及安心人达到的这份端粒酶全酶妥协图给我们家献上了一份出乎意料地不计的大礼,也为居后地的端粒酶全酶妥协—效能研讨工作俘获了坚固的根底。譬如我们家可以依据这份妥协图断定必不可少的事物研讨端粒酶全酶中多少RNA和朊质,朊质间的相互功能位点。不外我们家现时还浊度嗜热四膜虫端粒酶射中靶子DNA举动决定物(DNA-handling factors,即辅佐组份)和紧排端粒酶决定物(core telomerase factors,即紧排催化组份)中间的这种妥协相干无论也异样符合的哺乳动物的的端粒酶。又达到的一份人类端粒酶全酶电镜解析地图集预示我们家人类的端粒酶和嗜热四膜虫的端粒酶然而有所分别的,我们家人类的端粒酶可以构成任一有效能的二聚物。不外这份人体端粒酶的妥协地图集并缺勤告知我们家若干关系人体端粒酶与已知的端粒酶相互相干DNA联手朊(telomerase-associated DNA-binding 朊质中间的相互功能是什么?。

即使要对端粒酶全酶的包装风格加工随着效能停止一番彻底的默认,当时的得有任一高分辨能力的三维妥协图。,从原子层面升高的看法端粒酶组份朊、RNA和DNA底物分子各自的功能。鉴于端粒酶的活跃与精髓亲密相互相干,因而对端粒酶的妥协研讨也有助于我们家找到论点的功能位点,瞄准端粒酶功劳出高效的抗癌药物。Jiang以及安心人应用的这种电镜重建物技术是我们家妥协生物研讨王国中陆标式的任一技术,这有助于我们家辨析数不清的其它要紧P的X射线晶体妥协。 crystal 妥协),譬如,核糖体和RNA凑合酶的妥协辨析。。因而我们家置信,在马上的未来必然可以达到一份更明显的的端粒酶全酶三维妥协图。

原文检索:

Benjamin M. Akiyama。 (2013) A solution to the telomerase 精查。 Nature, 496:177-178.

YORK/编制


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